В летописи первый раз о нем упоминается под 1155 г. В 1168 г. союзные князья, предводительствуемые Андреем Боголюбским, спалили город. В 1198 г. он выдержал осаду литовцев, но перед этим его дважды разоряли полоцкий и смоленский князья. Нашествие татар не коснулось Великих Лук, но с XIII по XVI вв. и он был в зоне постоянных военных действий.
И сам город, и его слободы, и ближние окрестности не раз разорялись и выжигались. Так, в 1405 г. город был завоеван литовским князем Витовтом, но в отместку новгородцам за уклончивый отказ от предложения о совместных действиях псковитяне разорили Великие Луки на следующий же год. В 1436 г. новгородцы отняли город у Литвы. Вместе с Новгородом и Великие Луки вошли в состав Русского централизованного государства. Не миновала город ни Ливонская война, ни Смута начала XVII в., вконец его разорившие. А потому в 1626 г. пришлось воеводе Ивану Воротынскому ловить беглых лучан и неволею возвращать их к «старым печищам». В 1668 г. снова приходили поляки. Трудным для Великих Лук оказалось и начало XVIII в. Много тягот вынесли лучане за годы Северной войны. Некоторое оживление принес XX в. в связи с постройкой железной дороги, появлением мастерских для ее обслуживания и новым классом общества. Перед первой мировой войной было в городе 14 тыс. жителей. Из разрухи город начал выходить в конце 1920-х гг., когда здесь началось строительство паровозоремонтного завода, потом последовали трикотажно-чулочная фабрика, несколько предприятий пищевой промышленности. Это вызвало приток населения, и к 1939 г. в Великих Луках было 35 тыс. жителей. Но преображение старого города было прервано Великой Отечественной войной. 16 месяцев длилась его оккупация немецко-фашистскими войсками, оставившими после себя руины. Пришлось все строить заново, и теперь Велики Луки — крупный центр машиностроения и электротехнической промышленности. Здесь изготавливают высоковольтные и радиоизмерительные приборы, машины для лесного хозяйства и торфоразработок, специальные вагоны для строительства и ремонта дорог (хоппер-дозаторы). Значительное место занимает переработка древесины (мебельная и картонная фабрики), производство строительных материалов. Легкая промышленность дает льняные и швейно-трикотажные изделия, в том числе и из ацетатного и вискозного шелка, капрона. Население города — более 100 тыс. человек.